> PictureBoxを２５(5×5)並べて、現在地からマウスの操作で移動するプログラムを作りました。

25 個の PictureBox の座標位置を、それぞれ入れ替えるということなのか、
それとも、25 個のコントロールすべての位置を、上下左右にずらすのか、
あるいは PictureBox 自身の位置を移動するのではなく、
PictureBox 上に描かれた画像の位置を変更したいのか、
質問文からは読み取れませんでした。

> マウスのホイール上で上へ移動、下で下に移動、
> 左クリックで左に移動、右クリックで右に移動、
> 中央ボタンでEnterにする仕様にしました。

ドラッグ & ドロップにするか、キーボードの矢印での移動の方が、
利用者にとっては分かりやすい気がしますが、それはさておき。


> 複数回クリックすればイベントを時々取得することができます。

試してはいませんが、連続したクリックが、DoubleClick イベントのために
分けて処理されてしまうからではないでしょうか。

MyBase.SetStyle(ControlStyles.StandardDoubleClick, False)

を呼び出して、Form1 のダブルクリックを無効化してみてはどうでしょう？
（PictureBox 上でもマウス操作するなら、PictureBox の SetStyle も修正）